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Nature:腫瘤代謝產物如何阻礙DNA的修復
[ 來源:轉載自網絡   發布日期:2020-06-05 08:57:43  責任編輯:  瀏覽次 ]

  19世紀末,在光鏡下檢測到的染色體異常揭示了一種大規模的基因組不穩定性,導致某些類型癌癥的染色體數目異常。不久之后,生物化學家Otto Warburg觀察到,腫瘤細胞傾向于使用與正常細胞不同的葡萄糖和能量代謝途徑。我們現在知道,基因組不穩定和代謝改變是大多數腫瘤細胞的兩個共同特征;蚪M不穩定性自發現以來一直被研究;代謝改變直到最近才作為一個研究領域重新被發現。但是到目前為止,這兩個過程在癌癥治療中的相互作用還沒有被報道。6月4日,Sulkowski等人在《自然》(Nature)雜志上發表文章,揭示了幾種在腫瘤細胞中積累到高水平的代謝物如何抑制DNA修復,從而揭示了代謝改變與DNA損傷引起的基因組不穩定之間的直接聯系。


  針對編碼異檸檬酸脫氫酶1和2 (IDH1和IDH2)的基因的突變導致細胞積累高水平的代謝物2-羥基戊二酸鹽(2-HG)。編碼延胡索酸水化酶和琥珀酸脫氫酶的基因發生突變,導致細胞分別積累了高水平的延胡索酸和琥珀酸分子。這三種小分子通常被稱為腫瘤代謝物,因為他們的積累促進腫瘤發展,它們在結構上類似于分子α-酮戊二酸(α-KG)。這是克雷布斯循環通路中的一個中間產物,也作為一個組件,稱為共同底物,是一類叫做α-KG/Fe(II)依賴雙加氧酶形式功能必須的物質。


  這個酶家族由65個成員組成,在蛋白質、DNA、RNA和脂類中催化各種各樣的氧化反應。在這些反應中,α-KG與酶的活性部位結合催化。然而,2-HG、琥珀酸、延胡索酸能與α-KG競爭結合到這個催化部位,從而抑制這些酶。其中一種酶是賴氨酸組蛋白脫甲基酶(KDM),它可以修飾染色質--由DNA和蛋白質組成的復合物。


  兩個密切相關的KDMs,稱為KDM4A和KDM4B,催化從染色質中DNA結合組蛋白3 (H3)中的賴氨酸氨基酸殘基(稱為K9)的去除甲基(去甲基化)反應。H3K9的甲基化與一種稱為同源依賴修復(HDR)的途徑有關,該途徑可以修復DNA8中的雙鏈斷裂(DSBs)。DSBs是最危險的DNA損傷類型。如果不加以修復,它們可能導致染色體斷裂和基因組不穩定,從而可能促進腫瘤生長或導致細胞死亡。


  Sulkowski和同事們在體外培養的人類癌細胞中研究了HDR。他們發現,在DSB位點,H3K9局部添加三個甲基,生成三甲基化的H3K9me3殘基,它在HDR的起始過程中起關鍵作用。作者報告說,在編碼IDH1、IDH2、延胡索酸水化酶或琥珀酸脫氫酶的基因發生突變的腫瘤細胞中,高水平的腫瘤代謝物抑制了KDM4B。這種去甲基化的抑制導致了廣泛的H3K9高甲基化,掩蓋了H3K9me3標記的特定局部的出現,并損害了HDR和DSB修復所需因子的募集。


  之前的臨床研究發現,患有一種名為神經膠質瘤的癌癥且IDH1或IDH2基因發生突變的患者,可以從化療和放療的結合中獲益,這兩種方法都會導致DNA損傷。這一發現表明,如果腫瘤內的腫瘤代謝物含量過高,那么它很容易受到DNA損傷治療的影響。此外,對不同類型癌癥的基因組分析將IDH1列為與DNA修復相關的第五大最頻繁突變的人類基因。


  以前研究人員曾提出兩種機制解釋當IDH1或IDH2發生突變時,2 - HG的積累是如何導致DNA修復缺陷的。一種想法是,2-HG直接抑制酶ALKBH2和ALKBH3,這兩種酶修復甲基化誘導的單鏈DNA損傷。另一種說法是,2 HG抑制H3K9去甲基化酶,從而導致ATM的表達減少,ATM是DNA修復所必需的關鍵蛋白。


  Sulkowski和他的同事們此前發現,單一代謝產物抑制HDR通路,并鑒定出KDM4A和KDM4B對DSB修復很重要。因此,作者探索了這些過程之間可能的聯系。HDR是一個復雜的事件,涉及到多個修復因子的序列招募到DSB位點,其中蛋白質Tip60是第一個到達受損區域的蛋白質。Sulkowski等人使用了一種系統,在該系統中,體外培養的人類細胞被設計用來精確啟動DSB并監測修復過程。


  作者發現,在沒有高水平的腫瘤代謝物的對照細胞中,在DSB被誘導后30分鐘內,在DSB附近的染色質中,H3K9me3修飾的峰值快速出現。隨后,協調招募了HDR所需的因素。然而,在有高水平的腫瘤代謝物的癌細胞中,在DSB誘導前,H3K9me3在整個基因組中升高,并且隨后HDR所需因子的募集與對照細胞相比顯著受損。通過刪除IDH1的突變版本或用突變IDH1蛋白的藥理學抑制劑來阻斷2- HG的產生就可以預防這些修復因子補充的缺陷。這些結果建立了單一代謝物的存在與受損的DSB修復之間的因果關系。


  腫瘤代謝物抑制KDM4B是如何損害HDR的呢?局部H3K9甲基化激活Tip60,進而激活ATM,這是HDR所需的關鍵酶。一系列實驗的結果支持了作者的模型,即在DSB位點突然增加H3K9me3修飾是招募修復因子的關鍵信號。阻止腫瘤代謝物的積累、增加α-KG或工程細胞表達KDM4A或KDM4B(但不包括其他KDMs或ALKBH2/ALKBH3)會減少全基因組H3K9me3修飾、恢復損傷修復因子招募和DNA損傷的部位的DSB修復。如果生產腫瘤代謝物的細胞被操縱使H3K9甲基轉移酶突變,從而減少基因組水平的H3K9me3修飾,那么細胞就會在DSB過程中出現H3K9me3飆升,導致Tip60招募和DNA損傷的修復。

 

  Sulkowski和他的同事的發現擴展了單一代謝物的已知作用,并提出了幾個有趣的問題。在DSB位點上H3K9me3的快速增加是如何導致修復蛋白的協同募集的?什么因素可能識別DSB位點的這種修飾?在DSB位點周圍,H3K9的高甲基化是否會阻止HDR所需因子的結合?已知H3K9的高甲基化會招募一些抑制因子,這些抑制因子會促使一種稱為異染色質的染色質的濃縮形式的形成。關于KDM4A和KDM4B在HDR中的作用是否不同的問題仍然存在。兩種酶催化相同類型的H3K9去甲基化,促進它們的表達可以克服腫瘤代謝物的抑制,防止HDR缺陷。然而,作者報告說,KDM4B的消耗只會損害HDR。


  PARP酶促進單鏈DNA斷裂的修復,阻斷PARP的抑制劑被用于治療某些類型的癌癥。如果用PARP抑制劑治療,產生2-HG的腫瘤細胞尤其容易死亡。Sulkowski等人的發現可能會導致新的治療策略,即利用單一代謝物積累帶來的治療機會,因為我們現在對靶向DNA修復過程中此類癌細胞的脆弱性有了更清晰的認識。



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